天士力增资3.1亿元控股赛远生物，打造公司抗肿瘤药品集群
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撰文丨每日单抗
责编丨刀刀
事件：
天士力制药集团股份有限公司拟向全资子公司上海天士力药业有限公司分期增资3.1亿元，以上海天士力为主体，以2,000万元收购赛远公司的8.8%股权；并以2.9亿元、根据安美木单抗的临床试验进展分三期增资向赛远公司增资，增资完成后上海天士力将持有赛远公司60%的股权。本次交易涉及的核心品种为安美木单抗、CD47靶点抗体和TIM-3靶点抗体。
一、交易概述
天士力制药集团股份有限公司（以下简称“天士力”、“公司”及“本公司”）拟分期向全资子公司上海天士力药业有限公司（以下简称“上海天士力药业”）增资31,000万元人民币，并以其为主体与上海赛伦生物技术股份有限公司（以下简称“赛伦公司”）向上海赛远生物科技有限公司（以下简称“赛远公司”）进行增资，并与相关方签署《投资合作协议》，以完成安美木单抗的临床试验和新药申报、以及CD47靶点抗体及TIM-3靶点抗体的临床前研究及临床试验。上海天士力药业以2,000万元人民币收购赛伦公司所持赛远公司的8.8%股权份额；并以29,000万元人民币向赛远公司分期增资，其中4,328万元计入注册资本，24,672万元计入资本公积。上海天士力药业对赛远公司的增资，将根据安美木单抗的临床试验进展分三期增资到位。增资完成后，赛远公司注册资本增加至7,711万元，上海天士力药业和赛伦公司将分别持有其60%和40%的股权。
赛远公司成立于2016年8月15日，是赛伦公司的全资子公司。赛伦公司的主要产品为生物制品，本次交易涉及的核心品种为安美木单抗、CD47靶点抗体和TIM-3靶点抗体。根据对赛远公司未来发展前景的预测分析及安美木单抗在临床前研究所体现出的优势，对比国内A股市场生物制剂企业的市盈率，以及新三板挂牌的生物制剂企业的发展阶段和整体估值，赛远公司此次融资的整体估值在5.166亿元人民币。
本次对外投资事项已经过本公司于2017年1月24日召开的第六届董事会第15次会议审议通过。
二、交易的步骤、主要内容和履约安排
(一)向上海天士力药业增资
本公司拟以自有资金31,000万元人民币对子公司上海天士力药业分期进行增资，用于实施本次投资项目。增资后，上海天士力药业的注册资本为78937.65万元人民币，本公司持股比例仍为100%。
(二)上海天士力药业向赛远公司增资
1.协议签署方：上海天士力药业、赛伦公司、赛远公司
2.交易事项：赛伦公司以其所持有的安美木单抗的无形资产作价3,333万元人民币，对赛远公司进行增资；上海天士力药业以2,000万元人民币购买赛伦公司所持赛远公司8.8%的股权；上海天士力药业以29,000万元人民币分期对赛远公司进行增资。
3.交易金额：31,000万元人民币。交易完成后，上海天士力药业持有赛远公司60%股权。
4.交易结算方式：
(1)赛伦公司以其所持安美木单抗的无形资产作价3,333万元人民币，增资至赛远公司。增资完成后，赛远公司注册资本为3,383万元人民币。
(2)上海天士力药业以2,000万元人民币收购赛伦公司所持赛远公司8.8%股权，获得298万元人民币注册资本。
(3)上海天士力药业以29,000万元人民币对赛远公司进行增资，认缴出资4,328万元人民币注册资本，24,672万元人民币计入资本公积。赛远公司注册资本增至7,711万元人民币，其中上海天士力药业共获得4,626万元人民币注册资本，占股比例为60%。增资款将根据安美木单抗的临床试验进展分三期增资到位：
a.上海天士力药业收购赛伦公司所持赛远公司8.8%股权并完成认缴注册资本工商变更后10个工作日内，向赛远公司缴付增资款6,000万元人民币，其中896万元人民币计入注册资本，5,104万元人民币计入资本公积。赛远公司收到第一期增资款后，将从赛伦公司受让CD47靶点抗体和TIM-3靶点抗体，拟作价2,400万元人民币，实际以最终评估或估值报告确认价值为准。
b.在安美木单抗一期临床试验全部完成且获得CDE批准开展二期临床验的书面文件后10个工作日内，上海天士力药业向赛远公司缴付增资款10,000万元人民币，其中1,492万元人民币计入注册资本，8,508万元人民币计入资本公积。
c.在安美木单抗二期临床试验全部完成且获得CDE批准开展三期临床试验的书面文件后10个工作日内，上海天士力药业向赛远公司缴付增资款13,000万元人民币，其中1,940万元人民币计入注册资本，11,060万元人民币计入资本公积。
5.协议生效条件：各方根据各自的公司章程或内部规范性文件履行了相应的内部决策程序并签字、盖章后生效。
6.收益分配：年度利润分配方案将由赛远公司全体股东所持表决权的2/3以上通过后执行。
7.公司治理：赛远公司设董事会，董事会成员5名，由上海天士力药业委派3名，赛伦公司委派2名，董事长由上海天士力药业委派的董事担任，副董事长由赛伦公司委派的董事担任。
三、交易标的的基本情况
(一)公司简介
公司名称：上海赛远生物科技有限公司
公司类型：有限责任公司（自然人投资或控股的法人独资）
成立日期：2016年8月15日
法定代表人：范铁炯
注册资本：50万人民币
唯一股东：赛伦公司
注册地址：上海市徐汇区岳阳路77弄20号二层2530室
经营范围：医药科技、生物科技（除转基因生物、人体干细胞基因诊断5外）领域内的技术开发、技术服务、技术咨询、技术转让。
赛远公司将作为主体，专注开发安美木单抗、CD47靶点抗体和TIM-3靶点抗体的治疗用生物制品。
(二)安美木单抗
1.基本情况
药品名称：重组全人源抗EGFR单克隆抗体注射液
批件号：2016L09577
剂型：注射剂规格：50mg/5ml/瓶
申请事项：新药
申请人：上海赛伦生物技术股份有限公司、中国人民解放军军事医学科学院生物工程研究所
受理号：CXSL1500055沪
注册分类：治疗用生物制品1类
审批结论：根据《中华人民共和国药品管理法》及有关规定，经审查，本品符合药品注册的有关要求，批准本品进行临床试验。
2.药品研发相关情况
赛远公司的核心品种是安美木单抗，是主要用于治疗晚期实体瘤的1类治疗用生物制品。安美木单抗的药物名称为“重组全人源抗EGFR单克隆抗体注射液”，剂型为注射剂，规格为50mg/5mL/瓶。安美木单抗是拥有新表位、新专利序列的创新全人抗体，通过药明康德（CMC）、中国科学院上海药物研究所和北京昭衍新药研究中心股份有限公司（临床前研究）等合作，安美木单抗的临床试验申请于2015年7月获得中国食品药品监督管理总局受理，并于2016年10月31日获得了中国食品药品监督管理总局下发的“重组全人源抗EGFR单克隆抗体注射液临床试验批件”。在获得临床试验批件之前，安美木单抗的累计研发投入金额约为3,200万元人民币。
临床前研究证实，安美木与已上市同靶点生物药产品具有相当的抗肿药效，并且在NODSCID-WBC-A431移植瘤小鼠抗肿瘤药效探索性研究中还显示出潜在的更强的抗肿瘤效果。临床前研究的安全性评价表明，使用特定给药剂量的安美木单抗在食蟹猴和ICR小鼠一般药理、大鼠和食蟹猴急毒试验中均未见明显靶点相关的毒性反应；在使用安美木的SD大鼠和食蟹猴长毒研究中未出现明显靶点特异性皮肤毒性，与文献报道的同靶点上市产品食蟹猴严重皮肤毒性引起感染致死相比，其毒性明显较低；同时食蟹猴长毒伴随试验未见与给药相关的局部刺激性反应，免疫原性低；兔红细胞体外溶血试未见溶血作用，不引起红细胞凝聚。因此，临床前研究结果显示安美木显示出了低免疫原性、低毒、等效并具有优效潜力，以及无明显靶点特异性皮肤毒性等独特优势。
同类药品市场情况、销售数据
1)同类药品市场情况
我国发病率排在前十位的肿瘤，包括结直肠癌、头颈部肿瘤、肺癌、胃癌、食管癌和胰腺癌等均为实体瘤，占整个肿瘤发病率的近80%，而其中50%以上肿瘤均表达EGFR，均是抗EGFR抗体药物的适应症或潜在适应症。
2)同类药品销售数据
目前于中国境内（不包括港澳台地区，下同）已上市的EGFR单抗药物主要有西妥昔单抗注射液和尼妥珠单抗注射液两种。根据IMSMIDASTM资料（由IMSHealth提供，IMSHealth是全球领先的医药健康产业专业信息和战略咨询服务提供商），2015年，西妥昔单抗注射液全球销售额约为13.6亿美元；西妥昔单抗注射液和尼妥珠单抗注射液于中国境内销售额分别约为人民币2.6亿元和2.4亿元。
(三)CD47靶点抗体进展情况
免疫检查点相关抗体是肿瘤免疫治疗领域的研究热点。如，PD-1/PD-L1相关抗体已经通过临床证实多种肿瘤安全有效，但临床发现使用PD-1抑制剂也产生耐药性。阻断其他免疫检查点成为了免疫治疗领域的药物开发热点。
CD47被认为是癌细胞免于宿主免疫系统攻击的保护性受体。研究表明T细胞与树突状细胞（DC）可以通过CD47阻断效应发挥抗肿瘤的效应。另外，CD47作为癌症治疗的靶点，使用抗体阻断CD47-SIRPα通路可促使肿瘤细胞被吞噬，而正常细胞基本不受影响，预期副作用低。
根据ClincialTrials网站所显示的临床试验信息，目前国外共有5个CD47靶点相关药品处于I期临床试验阶段。国内暂无CD47靶点研究产品获得临床批件。
本次交易所涉及的免疫治疗CD47靶点的抗体Amiprelumab研究进展在国内同类产品中处于领先地位。
项目目前已经完成体内药效与初步安全性评价（食蟹猴），并即将进入临床前研究阶段。其特点在于：（1）全人源抗体，免疫原性低；（2）候选抗体分子在亲和力、结合活性、体内外药效已证明了Amiprelumab与国际处于临床阶段同靶点抗体具有相似性；（3）与国际进入临床的同靶点抗体比较，Amiprelumab无红细胞凝血问题，具有更好的安全性潜质。（4）通过静脉2个剂量单次给药，给药3周后食蟹猴未发现异常。
(四)TIM-3靶点抗体进展情况
TIM-3全称是T细胞免疫球蛋白黏蛋白3，属于免疫球蛋白超家族。目前，TIM-3靶点在国内外研究尚处于起步阶段，并无上市抗体药品，仅有两株获批抗体正在进行临床早期研究，针对的适应症是恶性实体瘤。目前，针对该靶点的动物体内研究情况充分证明，TIM-3作为肿瘤免疫治疗靶点的有效性。
本次投资所涉及的抗TIM-3治疗性抗体研制于2015年6月立项，以重组人TIM-3-his为抗原进行噬菌体库的大规模筛选，得到3株结合活性相对较好的抗体，目前围绕TIM-3靶点开展的工作主要包括分子获得和活性评价方法的建立。
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